До 2006 года был известен в основном по ролям в телесериалах Австралии. С 2002 года снимался в эпизодических ролях голливудских фильмов («Война Харта», «Великий рейд») В 2006 году пробовался на роль Джеймса Бонда в фильме «Казино „Рояль“». Затем некоторое время нигде не снимался, распродал имущество, жил в трейлере.

В 2007 году Уортингтон после проб получил главную роль Джейка Салли в фильме Джеймса Кэмерона «Аватар», которая принесла ему мировую известность. По рекомендации Кэмерона сыграл Маркуса Райта в фильме «Терминатор: Да придёт спаситель». Исполнил роль Персея в новом блокбастере «Битва титанов» (2010).

Уортингтон присутствовал на премьере «Аватара» в России. Это его не первый визит в Москву и Петербург. В одном из интервью он поделился с журналистами своими впечатлениями о России: "В свое время я работал каменщиком, строил дома, общался с архитекторами. Так что я обратил внимание на вашу архитектуру, которая имеет огромное культурное наследие, богатую историю. Это впечатляет. ... приезжая сюда, я чувствую себя очень комфортно, как будто надел старую, поношенную, но любимую кофту». В том же интервью он сделал неожиданное для звезды боевиков признание: «Я ненавижу спорт и не хожу в спортзал».