13 апреля 1929 года женился на Агнес Каченберг; у них родилось двое детей, Скотт и Шелли.

Проходил обучение в Университете штата Висконсин в Мэдисоне, но не окончил его.

Работал в различных газетах, пока не подписал контракт с «Minneapolis Star and Tribune», где проработал с 1939 года до ухода на пенсию в 1976 году. Здесь он исполнял обязанности редактора отдела новостей «Minneapolis Star» с начала 1949 года и координатора научно-популярной серии «Minneapolis Tribune» с начала 1961 года.

С 1931 года начал писать для научно-фантастических журналов, но оставил эту деятельность в 1933 году. Единственной опубликованной научно-фантастической работой за четыре последовавших года стал рассказ «Создатель» (1935), представлявший собой историю с религиозным подтекстом, что было редкостью для научно-фантастического жанра того времени. В ранний период Саймак также писал рассказы о войне и вестерны.

В конце 1930-х годов началось его сотрудничество с Джоном Кэмпбеллом, редактором журнала «Astounding Science Fiction», и Саймак стал одним из ведущих авторов «Золотого века научной фантастики» (1938—1950). Его первые работы в это время (такие как «Космические инженеры» (1939)) были написаны в традициях «твёрдой» научной фантастики, но вскоре Саймак создал собственный стиль, который часто называли мягким и пасторальным. Он воспевал тему мирного контакта с «братьями по разуму» и духовной общности различных цивилизаций во Вселенной. Типичных пришельцев Саймака можно было с большей вероятностью представить сидящими с пивом где-нибудь в сельском Висконсине, нежели завоёвывающими Землю. Его творчество было проникнуто идеей «Галактической Школы», куда человечество вступает на положении «первоклассника», и на дальнейшие перспективы развития человеческой цивилизации автор смотрел в целом оптимистично.

В 1951 году вышел знаменитый роман «Город», являющийся по сути сборником новелл, в котором автор на время изменил своему ставшему уже привычным стилю. С «Города», получившего Международную премию в жанре «фэнтези», фактически началась мировая известность Саймака.

В 1960-е годы Саймак в основном писал романы, но в 1970-е, из-за ухудшения здоровья, он вновь вернулся к написанию рассказов и коротких повестей. С помощью друга он продолжал писать и издавать научно-фантастические произведения, а затем и фэнтези, и в 1980-е.

Клиффорд Саймак занимался писательским трудом на протяжении пятидесяти пяти лет. За это время им было написано 28 романов и 127 повестей-рассказов.

На русском языке произведение Саймака впервые появилось в 1957 году в журнале «Знание — сила», это был рассказ «Однажды на Меркурии». Ассоциация американских писателей-фантастов в 1976 году присвоила Саймаку титул «The Grand Masters of awards Nebula».

Клиффорд Дональд Саймак скончался 25 апреля 1988 года в городе Миннеаполис (штат Миннесота).